發(fā)布時(shí)間: 2021-04-12 點(diǎn)擊次數(shù): 2288次
Q1:其他檢測(cè)方法與微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比關(guān)聯(lián)時(shí),陽性樣品制備需要注意什么?
A:當(dāng)所選擇的測(cè)試方法靈敏度無法達(dá)到最大允許泄露限度時(shí),需要將方法與微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行比較研究。因此方法的驗(yàn)證需要設(shè)立陰性及陽性樣品。需要強(qiáng)調(diào)的是,使用不同的方法制備的陽性對(duì)照樣品,驗(yàn)證得到的靈敏度是不同的。因此建議采用統(tǒng)一的方法制備陽性樣品,進(jìn)行這個(gè)兩種方法的比較研究。
Q2:激光打孔陽性樣品制備能否重復(fù)利用,如何保存?
A:由于陽性樣品的孔徑較小,容易堵塞,一般不建議重復(fù)利用;
如樣品用于確定性方法開發(fā)驗(yàn)證,未被破壞,本著經(jīng)濟(jì)原則,可用于概率性方法(色水、微生物挑戰(zhàn))。如用于概率性破壞性方法,漏孔接觸水溶液后,則禁止重復(fù)利用;
樣品不能長(zhǎng)時(shí)間暴露在空氣中,嚴(yán)禁暴露在灰塵環(huán)境、高壓流量環(huán)境中,建議密封在潔凈包裝內(nèi)保存;
使用過程中嚴(yán)禁用手直接接觸陽性樣品,特別是漏孔部位。建議操作人員戴干凈手套后接觸陽性樣品;
樣品如長(zhǎng)時(shí)間未使用,復(fù)驗(yàn)期建議為6個(gè)月。
Q3:關(guān)于陽性樣品數(shù)量參考依據(jù)?
A:關(guān)于無菌制劑包裝完整性測(cè)試,不同的方法所需陽性樣品數(shù)量不同,目前暫無統(tǒng)一的數(shù)量要求。不同的方法應(yīng)根據(jù)批量、包裝規(guī)格的不同,設(shè)定不同的抽樣標(biāo)準(zhǔn)。微生物挑戰(zhàn)法可參考USP文獻(xiàn),多設(shè)計(jì)泄露級(jí)別,每個(gè)泄露級(jí)別至少10支數(shù)量。
穩(wěn)定性階段推薦CCIT測(cè)試作為無菌試驗(yàn)的替代,其樣品量的選擇也可參考《中國藥典》(第四部1101)中對(duì)于無菌試驗(yàn)陽性樣品數(shù)量規(guī)定。對(duì)于大部分情況而言,每個(gè)泄露級(jí)別至少20支數(shù)量。
如選用概率性方法進(jìn)行包裝密封完整性的測(cè)試,選用的陽性樣品數(shù)量需結(jié)合各種參數(shù)進(jìn)行同步設(shè)計(jì),以保證試驗(yàn)方案的順利完成。
Q4:USP及《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(征求意見稿)》規(guī)定硬質(zhì)容器最大允許泄露限值可以采用0.1-0.3μm。應(yīng)如何選擇陽性樣品?
A:包裝最大允許泄漏限值是依據(jù)產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求確定,具有產(chǎn)品針對(duì)性。最大允許泄漏限值的設(shè)定可參照PDATechnicalReportNo.27PharmaceuticalPackageIntegrity(1998)。
開展完整性評(píng)估時(shí),一定要先依據(jù)產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求建立泄漏率標(biāo)準(zhǔn)(或最大允許泄漏限值),然后根據(jù)泄漏率標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝完整性研究及驗(yàn)證,用驗(yàn)證結(jié)果證明產(chǎn)品在受控的狀態(tài)下生產(chǎn),可以確保其在運(yùn)輸、儲(chǔ)藏及使用過程中的包裝完整性,也就是沒有超過最大允許泄漏限值的泄漏。
如不建立最大允許泄漏限值,直接采用0.1-0.3μm,該限值默認(rèn)可以保證無菌產(chǎn)品的理化特性和無菌性。選用的陽性樣品可以是微管、毛細(xì)管。此時(shí)可以不進(jìn)行物理方法和微生物方法相關(guān)性研究,因此限值已知遠(yuǎn)較微生物方法靈敏,進(jìn)行合理性說明即可。目前國內(nèi)常見的確定性方法靈敏度都達(dá)不到MAll值,需要和微生物方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。
目前激光打孔的方法只能制備大于1μm的陽性樣品,如采用0.1-0.3μm作為最大允許泄漏限值,就要選擇靈敏度可以達(dá)到該限值的檢測(cè)方法,例如氦質(zhì)譜法、激光頂空法,并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證。